Le risque anaphylactoïde peranesthésique a été estimé à 1 accident pour 13 000 anesthésies ou pour 6500 anesthésies comportant l’administration d’un curare ¹ . Quel que soit le mécanisme de la réaction, l’histamine libérée va induire une cohorte de signes cliniques en se fixant sur ses récepteurs tissulaires, allant de la simple manifestation cutanée au choc anaphylactique.

Le mécanisme de l’histaminolibération peut-être pharmacologique, non spécifique, et souvent en rapport avec la vitesse élevée de l’administration du médicament en solution concentrée. Dans ce cas, la libération d’histamine est proportionnelle à la dose totale du médicament administré. Mais le plus souvent, le mécanisme de cet accident est anaphylactique (environ 60% des cas), c’est-à-dire d’origine immunologique. Il y a création d’un complexe antigène-anticorps, réalisé par la liaison bivalente d’un allergène (le médicament responsable) avec des immunoglobulines de type E présentes à la surface des mastocytes (IgE), qui va être responsable de la libération des médiateurs contenus dans leurs vésicules. Comme les mastocytes ont une localisation tissulaire, il est donc nécessaire pour induire la réponse immunologique que le médicament diffuse dans les tissus péri-vasculaires. La notion de dose devient moins importante dans cette réaction. Dans la première phase de libération, l’histamine est libérée avec la tryptase. Des leucotriènes et des prostaglandines synthétisées à partir de l’acide arachidonique membranaire, puis des cytokines, sont excrétés dans un second temps.

Les signes cliniques ne permettent pas de différencier le mécanisme de l’histaminolibération ^1,2 , et il est convenu de qualifier la réaction allergique peranesthésique de réaction anaphylactoïde tant que l’on ne connaît pas le mécanisme responsable. Il faut donc recourir aux examens complémentaires pour faire ce diagnostic qui est capital, car la ré-exposition du patient au médicament responsable d’une anaphylaxie (mécanisme immunologique) reproduira invariablement une réaction anaphylactique, même si la dose injectée est faible, alors qu’une réaction d’histaminolibération non spécifique pourra être, en partie, prévenue par l’administration d’une prémédication antihistaminique.

Les éléments du diagnostic d’anaphylaxie repose sur un ensemble d’arguments qui sont : les signes cliniques après l’administration de l’agent causal, la présence des médiateurs de la réaction dans le sang, et la positivité des tests cutanés qui sont à réaliser à distance de la réaction (en moyenne 6 à 8 semaines). Les dosages biologiques, réalisables après la survenue d’une réaction peranesthésique, permettent donc d’affirmer 1) que les signes cliniques sont en rapport avec une histaminolibération, 2) et que celle-ci est probablement, ou non, d’origine immunologique.

Les signes cliniques

La symptomatologie d’une réaction anaphylactique est riche et variée. Les signes cliniques sont cutanéo-muqueux, cardiovasculaires et respiratoires, associés ou isolés ³ . Dans les formes les moins graves les signes cutanés sont isolés. Dans les formes graves, ils sont accompagnés de signes cardiovasculaires et respiratoires, cependant, quand les conditions hémodynamiques sont gravement altérées les signes cutanés peuvent être absents et leur absence signe alors la gravité du choc. La gravité des réactions anaphylactoïdes a été définie sur une échelle en 4 points, rapportée dans le Tableau 1. Les signes peuvent survenir à tout moment, mais, dans plus de 80 % des cas, ils sont rapportés lors de l'induction de l'anesthésie générale. Lorsque les réactions sont décrites en cours d'anesthésie et qu’elles sont sans rapport avec des injections médicamenteuses, le latex, un antibiotique ou un antiseptique utilisé en sont souvent la cause.

Tableau 1 : Grades de sévérité clinique de la réaction anaphylactoïde survenant en cours d’anesthésie (d’après Ring et Messmer ⁴ ).

Dans les réactions sévères (grade 2 et plus) tout retard dans la mise en route du traitement peut être préjudiciable pour le patient.

Les diagnostics différentiels du choc anaphylactique sont ceux des troubles cardiovasculaires isolés ou des troubles respiratoires isolés.

Physiopathologie de signes dans l’anaphylaxie

La libération des médiateurs, surtout ceux de l’histamine, quel qu’en soit le mécanisme, aboutit aux manifestations primaires de l’anaphylaxie. Les effets de l’histamine libérée sont médiés par les récepteurs H₁ et les récepteurs H₂. L’activation des récepteurs H₁ serait responsable de la majorité des manifestations cliniques (bronchospasme, vasoconstriction coronaire, hypotension artérielle, effet inotrope et dromotrope négatifs, prurit, …). Par contre, l’activation des récepteurs H₂ aurait plusieurs effets bénéfiques dont  la bronchodilatation, la vasodilatation coronaire, l’effet inotrope et chronotrope positifs, l’atténuation par un mécanisme de « feed-back » négatif de la libération d’histamine à partir des mastocytes et basophiles. La persistance des manifestations primaires est responsable des lésions secondaires (insuffisance coronarienne, troubles du rythme cardiaque et arrêt cardiocirculatoire). Enfin, le traitement du choc anaphylactique peut entraîner dans certaines situations et sur certaines terrains, des lésions secondaires.

Prise en charge du choc anaphylactique

Les recommandations de prise en charge du choc anaphylactique sont basées sur la physiopathologie, la pharmacologie, et l’expérience clinique. Le but du traitement est le rétablissement rapide des fonctions vitales perturbées par le choc anaphylactique. Les complications d’organes intéressent surtout le cerveau, le cœur et le rein. Le retard thérapeutique est un facteur de risque de mauvais pronostic.

La prise en charge initiale du choc anaphylactique est basée sur les règles de la réanimation des arrêts cardiocirculatoires : liberté des voies aériennes, ventilation efficace et efficacité cardiocirculatoire.

Les règles de base sont :

L’arrêt de l’administration de l’antigène, changer la tubulure d’administration intraveineuse et les matériels contenant du latex.

Si le choc anaphylactique survient à l’induction anesthésique ou avant le geste chirurgical, il est raisonnable de reporter celui-ci et de réveiller le patient. Lorsque le choc anaphylactique survient après le début du geste chirurgical, il faut prendre en commun accord avec l’équipe chirurgicale une décision sur l’interruption, l’accélération ou la simplification du geste opératoire.

Si une anesthésie doit être poursuivie (fin du geste chirurgical), elle doit faire appel à des hypnotiques peu histaminolibérateurs et entraînant des effets hémodynamiques modestes.

Le contrôle des voies aériennes supérieures doit être rapide car l’œdème laryngé peut évoluer rapidement et rendre une intubation ultérieure impossible. La ventilation en FiO₂ 1 doit être instaurée, en mode manuel en cas de bronchospasme sévère.

Les bronchodilatateurs utilisables dans le bronchospasme anaphylactique sont les agonistes b₂-adrénergiques (salbutamol : 100-200 µg puis perfusion continue de 5-25 µg.min^-1 ; isoprénaline en perfusion continue de 0,05 à 0,1 µg.kg^-1.min^-1) et les inhibiteurs de phosphodiestérase (en cas d’inefficacité des agonistes b₂-adrénergiques), telle l’aminophylline (5-6 mg.kg^-1 i.v. en 30 minutes puis 0,5 mg.kg^-1 h^-1). L’administration d’adrénaline chez des patients en collapsus cardiovasculaire est suffisante pour le traitement du bronchospasme ⁵ .

Le but du traitement est de rétablir rapidement une pression de perfusion d’organe, dont le cerveau et le cœur, pour éviter l’ischémie cérébrale et myocardique. Le vasoconstricteur de choix est l’adrénaline, même en cas de tachycardie (voir Tableau 2). Du fait de l’effet vasoconstricteur artériel, l’adrénaline peut entraîner une diminution du débit des différents organes quand le seuil d’autorégulation est conservé ⁶ . Dans ce cas, il est impératif de titrer son administration. La voie d’administration de prédilection dans le contexte de l’anesthésie est la voie veineuse périphérique, mais la voie centrale doit être préférée en cas d’arrêt cardiocirculatoire. Des bolus i.v. de 10–200 µg, selon l’intensité du choc, sont à réinjecter toutes les 1 à 2 min en fonction de l’efficacité thérapeutique.

L’administration d’adrénaline est inutile lorsque les manifestations anaphylactiques sont limitées au rash cutané (grade 1). Chez la parturiente, le vasoconstricteur à utiliser de première intention est l’éphédrine, qui entraîne moins d’hypoperfusion utéroplacentaire. Dans ce cas l’objectif est l’extraction fœtale rapide.

Pour pallier à l’hypovolémie du choc anaphylactique, il faut réaliser un remplissage vasculaire par des cristalloïdes et des colloïdes (amidon). Si un soluté de remplissage peut être à l’origine du choc anaphylactoïde, il faut débuter le remplissage vasculaire par une cristalloïde. Le volume à perfuser est fonction de l’intensité du choc (30 à 50 mL.kg^-1) ⁷ . Une augmentation de la volémie centrale et de la précharge ventriculaire gauche peut également être obtenue par la mise du patient en position de Trendelenbourg et par la surélévation des membres inférieurs.

Le choc anaphylactique réfractaire au traitement est défini par l’absence de réponse à une expansion volémique et à l’administration d’adrénaline à des doses cumulées supérieures à 10 mg. C’est le cas des patients traités par b-bloquants. Les alternatives thérapeutiques sont alors : l’augmentation des doses d’adrénaline, l’administration de glucagon (traitement spécifique des intoxications par b-bloquants ⁸ ), l’administration d’agonistes de l’angiotensine II comme l’angiotensinamide et la mise en route des mesures thérapeutiques de l’arrêt cardiocirculatoire.

En cas d’hypotension artérielle réfractaire, en rapport avec un dysfonctionnement myocardique primaire, il faut administrer de la dobutamine titrée en fonction des effets hémodynamiques. Dans ce cas le recours au monitorage des pressions et des volumes cardiaques et pulmonaires est indispensable.

L’administration des antagonistes des récepteurs H₁ et H₂ de l’histamine à la phase aiguë du choc anaphylactique reste controversée. Les glucocorticoïdes sont souvent administrés à la phase aiguë du choc anaphylactique, mais leur mécanisme d’action intracellulaire explique que leurs effets sont retardés ^5,9 . Un rôle bénéfique a été évoqué surtout lorsque le bronchospasme est la manifestation clinique prédominante et chez les patients asthmatiques présentant un choc anaphylactique. Ils ne doivent pas être envisagés comme un traitement de la phase aiguë du choc anaphylactique mais pour la prévention de la phase tardive du choc anaphylactique.

Tableau 2 : Intérêt de l’adrénaline dans le traitement du choc anaphylactique (d’après Brown ⁵ )

La réalisation du bilan peranesthésique

Une fois maîtrisée la réaction, il faut réaliser les dosages qui permettront de rattacher la réaction à une histaminolibération, et de connaître son mécanisme. Les dosages disponibles sont :

1. L’histaminémie est un dosage radio-immunologique, réalisé sur un prélèvement veineux contenant de l’EDTA (bloquant la libération spontanée d’histamine dans le tube) ¹⁰ .  Les valeurs normales sont de 1,7±0,7 nmol.L^{-1 11} . Il existe une corrélation entre les concentrations d’histamine mesurées et la gravité des réactions. La demi-vie d’élimination de l’histamine est de 15 à 20 min, du fait de la saturation du métabolisme enzymatique (diamine oxydase et N-méthyl-transferase) ¹² , et les concentrations sont encore très élevées plus de 2 heures après les réactions de grade 3 ou 4 ¹¹ . Dans la pratique clinique, il faut donc prélever entre 5 et 30 min après les réactions de grade 1 ou 2, et entre 30 min et 120 min pour les réactions de grade 3 ou 4. Il existe cependant 2 circonstances dans lesquelles ce dosage sera faussement négatif : les femmes enceintes (la synthèse de diamine oxydase est fortement augmentée par le placenta) ¹³ et les patients recevant de fortes doses d’héparine (augmentation de diamine oxydase parallèle à la dose d’héparine reçue) ¹⁴ . L’histaminémie de ces patients sera alors basse, en revanche la méthyl-histaminurie sera augmentée. Le dosage de la méthyl-histaminurie est réalisable sur les urines d’une ou plusieurs mictions suivant le choc. La concentration de méthyl-histaminurie est à rapporter à la créatinurie. Les valeurs normales sont  < 170 mmol.L^-1, ou < 380 mmol.L^-1 en cas d’administration d’un curare ¹⁵ .
2. La tryptase sérique est mesurable en immunofluorimétrie. Il existe 2 formes de tryptase : l’a- et la b-tryptase. L’a-tryptase est secrétée en permanence, alors que la forme b- (stockée dans les granules des mastocytes) est libérée lors des réactions d’histaminolibérations anaphylactiques ¹⁶ . Il existe une bonne corrélation entre le dosage de la tryptase totale et celui de la fraction b-. Il existe aussi une relation inverse entre les concentrations plasmatiques de tryptase et la gravité des réactions anaphylactiques ¹³ . La demi-vie d’élimination de la tryptase est de 90 à 120 min ¹⁷ . Dans les réactions sévères, le pic de concentration plasmatique est retardé, après 30 min, et reste plusieurs heures en plateau, pour revenir aux valeurs basales après 12 heures ^18,19 . La valeur diagnostique de la tryptase est bonne puisque les tests cutanés sont positifs dans 95 % des cas si la tryptase sérique est élevée, et que les tests cutanés sont négatifs dans 95 % des cas si la tryptase reste dans les valeurs normales ¹⁸ . Compte-tenu des variations interindividuelles, on retient comme valeur seuil un dosage de tryptase sérique > 13 mg.L^-1, ou le doublement de sa valeur de base mesurée sur un autre prélèvement à distance de l’accident ²⁰ .
3. Le dosage des immunoglobulines de type E (IgE) dans le sérum. En cas de positivité des tests cutanés, le fait de retrouver des IgE permet d’affirmer le mécanisme immunologique de la réaction. C’est un dosage radio-immunologique révélant la présence d’IgE vis-à-vis d’ions ammoniums quaternaires contenus dans un support ^21,22 . La spécificité du dosage des IgE vis-à-vis des curares est connue depuis longtemps ²³ , et ce test reste positif plusieurs années ^24,25 . Pour les hypnotiques et les morphiniques, ce test est moins performant. Le dosage des IgE peut être réalisé lors de l’accident anaphylactoïde ou à distance, lors de la réalisation du bilan allergologique secondaire.

La surveillance du patient

Le profil évolutif du choc anaphylactique, le risque d’aggravation secondaire et le caractère imprévisible des complications secondaires rendent nécessaire une surveillance prolongée des patients ayant fait un choc anaphylactique. Une surveillance en service de réanimation pendant 24 heures se justifie pour un choc anaphylactique compliqué.

La déclaration de l’accident

L’information du patient, la prise de contact avec une équipe spécialisée pour le diagnostic étiologique (consultation d’allergoanesthésie), la remise au patient et au médecin traitant des informations et des mises en garde sont indispensables.

La déclaration de cet accident par la médecin ayant constaté les faits est légale et indispensable auprès du Centre Régional de Pharmaco-Vigilance, ou de Matériovigilane pour le latex (décret n°95-278 du Journal Officiel du 14 mars 1995).

Conclusions

La prise en charge sans retard d’un choc anaphylactique conditionne la réussite de son traitement. Elle nécessite souvent le recours à un vasoconstricteur et un remplissage vasculaire. L’adrénaline est le vasoconstricteur de référence dans ces circonstances, qui doit être utilisé en titration quand la pression artérielle est sous le seuil d’autorégulation de débit d’organe. Une fois la situation maîtrisée, il faut penser à faire le bilan de cet accident grave de l’anesthésie. Le dosage de l’histaminémie est nécessaire pour affirmer l’histaminolibération, celui de la tryptase sérique permet d’affirmer le caractère immunologique de la réaction en cas d’augmentation franche.

Le meilleur traitement de l’anaphylaxie repose sur sa prévention. La prévention primaire consiste en la non-exposition à l’allergène, ce qui est réalisable pour le latex mais impossible pour les médicaments de l’anesthésie. En revanche la détection de l’allergène resposnable d’nue réaction anaphylactoïde permet la prévention secondaire qui consiste en la non ré-exposition du patient à l’allergène responsable.

Enfin, il faut insister sur la déclaration de ce type d’accidents, ce qui est rarement fait au vu du nombre de cas recencés par les Centres de Pharamcovigilance.

Références

1.                Laxenaire MC, Groupe d'études des réactions anaphylactoïdes peranesthésiques: Epidemiologie des réactions anaphylactoïdes peranesthésiques. Quatrième enquête multicentrique (juillet 1994-décembre 1996). Ann Fr Anesth Réanim 1999; 18: 796-809

2.                Currie M, Webb RK, Williamson JA, Russell WJ, Mackay P: The Australian Incident Monitoring Study. Clinical anaphylaxis: an analysis of 2000 incident reports. Anaesth Intensive Care 1993; 21: 621-5

3.                Whittington T, Fisher MM: Anaphylactic and anaphylactoid reactions. Bailliere.  Clin. Anaesthesiol. 1998; 12: 301-23

4.                Ring J, Messmer K: Incidence and severity of anaphylactoidn reactions to colloid volume substitutes. Lancet 1977; 1: 466-8

5.                Brown AF: Therapeutic contyroversies in the management of acute anaphylaxis. J Accid Emarg Med 1998; 15: 89-95

6.                Kloeck W, Cummins RO, Chamberlain D, Bossaert L, Callanan V, Carli P, Christenson J, Connolly B, Ornato JP, Sanders A, Steen P: Special resuscitation situations: An advisory statement from the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation  {circulation}. 1997; 95: 2196-210

7.                Fisher MM: Clinical observations on the pathophysiology and treatment of anaphylactic cardiovascular collapse. Anaesth Intens Care 1986; 14: 17-21

8.                Jacobs RL, Rake GW, Fournier DC, Chilton RJ, Culver WG, Beckmann CH: Potentiated anaphylaxis in patients with drug-induced beta-adrenergic blockade. J Allergy Clin Immunol 1981; 68: 125-7

9.                Levy JH: Anaphylactic emergencies. Seminars In Anesthesia {semin. Anesth}. 1998; 17: 93-8

10.                McBride P, Bradley D, Kaliner M: Evaluation of a radioimmunoassay for histamined measurement in biologic fluids. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 638-46

11.                Laroche D, Vergnaud MC, Sillard B, Soufarapis H, Bricard H: Biochemical markers of anaphylactoid reactions to drugs : comparison of plasma histamine and tryptase. Anesthesiology 1991; 75: 945-9

 12.                Laroche D, Dubois F, Gerard JL, Lefrancois C, Andre B, Vergnaud MC, Dubus L, Bricard H: Radioimmunoassay for plasma histamine: A study of false positive and false negative values. Br J Anaesth 1995; 74: 430-7

13.                Laroche D, Mayo P, Lefrancois C, Dubois F, Vergnaud MC, Bricard H: Exploration in vitro de l'anaphylaxie médicamenteuse. Immunoanal Biol Spéc 1998; 13: 63-73

 14.                Baylin SB, Beaven MA, Krauss RM, Keiser HR: Response of plasma histaminase activity to small doses of heparin in normal subjects and patients with hyperlipoproteinemia. J Clin Invest 1973; 52: 1985-93

15.                Laroche D, Dubois F, Lefrancois C, Vergnaud MC, Gerard JL, Soufarapis H, Sillard B, Bricard H: Marqueurs biologiques précoces des réactions anaphylactoïdes peranestéhsiques. Ann Fr Anesth  Réanim 1992; 11: 613-8

 16.                Schwartz LB: Tryptase: A clinical indicator of mast cell-dependent events. Allergy Proc 1994; 15: 119-23

 17.                Schwartz LB, Yunginger JW, Miller J, Bokhari R, Dull D: Timecourse of appearance and disappearance of human cell tryptase in the circulation after anaphylaxis. J Clin Invest 1989; 83: 1551-5

18.                Fisher MM, Baldo BA: Mast cell tryptase in anaesthetic anaphylactoid reactions. Br J Anaesth 1998; 80: 26-9

19.                Matsson P, Enander I, Andersson AS, Nystrand J, Schwartz L, Watkins J: Evaluation of mast cell activation (tryptase) in two patients suffering from drug-induced hypotensoid reactions. Agents Actions 1991; 33: 218-20

20.                Schwartz LB, Bradford TR, Rouse C, Irani E, Rasp C, van der Zwan JK, van der Linden PWG: Development of a new, more sensitive immunoassay for human tryptase : use in systemic anaphylaxis. J Clin Immunol 1994; 14: 190-204

21.                Guéant JL, Mata E, Monin B, Moneret Vautrin DA, Kamel L, Nicolas J P, Laxenaire MC: Evaluation of a new reactive solid phase for radioimmunoassay of serum specific IgE against muscle relaxant drugs. Allergy 1991; 46: 452-8

22.                Guilloux L, Ricard-Blum S, Ville G, Motin J: A new radioimmunoassay using a commercially available solid support for the detection of IgE antibodies against muscle relaxants. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 153-9

 23.                Baldo BA, Fisher MM: Detection of serum IgE antibodies that react with alcuronium and tubocuraine after life-threatening to muscle relaxant drugs. Anaesth Intens Care 1983; 11: 194-7

24.                Didier A, Benzarti M, Senft M, Charpin D, Lagier F, Charpin J, Vervloet D: Allergy to suxamethonium : persisting abnormalities in skin tests, specific IgE antibodies and leukocyte histamine release. Clin Allergy 1987; 17: 385-92

25.                Fisher MM, Baldo BA: Persistence of allergy to anaesthetic drugs. Anaesth Intensive Care 1992; 20: 143-6